Osvojitev Oaxace je bila razmeroma mirna, saj sta gospodarja Zapotec in Mixtec mislila, da bosta v Evropi našla zaveznike, ki jih potrebujejo za premagovanje Aztekov.
Po drugi strani pa so se druge skupine, kot so Zapoteci iz Sierre, Chontales in zlasti Mixes, uprle in izvedle nadaljevanje uporov. Ob njihovem zmagoslavju in še vedno v 16. stoletju so Španci slekli domorodce svojih dežel, legalizirali so to dejanje s pomočjo kraljev, mercedesov in divizij, ki so jih od začetka španske osvajanja orisali neravnovesje in neenakosti, ki bi vladala med špansko in avtohtono družbo.
Zlorabe kolonizatorjev so bile tako bogate, da je bil velik del dela, ki sta ga opravila Audiencias in podkralj Antonio de Mendoza, namenjen omejevanju moči markiza iz Valle de Oaxace, Hernana Cortésa in enomenderosa. Tako so predlagali okrepitev kraljeve oblasti in zato so bili razglašeni novi zakoni (1542) in ustanovljena zapletena uprava. Naloga evangelizacije na območju Mixtec in Zapotec je bila delo dominikanskega reda, ki je z v bistvu avtohtonim delom zgradil razkošne cerkve in samostane v krajih, kjer so bila skoncentrirana velika prebivalstva, kot so mesto Antequera, Yanhuitián in Cuilapan. .
Duhovno osvajanje je bilo bolj radikalno in nasilno kot vojaško osvajanje. Da bi ohranili nadzor nad prebivalstvom, so osvajalci s spremembami ohranili nekatere avtohtone strukture tako, da je nekaterim poglavarjem doline Oaxaca in Mixteca Alta uspelo ohraniti starodavne privilegije in lastnosti; Namesto tega so si misijonarji prizadevali, da bi ameriška ljudstva spreobrnili v krščanstvo, uničiti kakršno koli sled religije predšpanskega sveta.
Kljub demografskemu upadanju domorodnega prebivalstva, ki so ga povzročile epidemije in slabo ravnanje, je bilo 16. stoletje zaradi uvedbe novih tehnik, pridelkov in vrst gospodarska rast. V Mixteci so denimo izkoristili dober dobiček z izkoriščanjem sviloprejk, goveda in pšenice. K tej rasti je prispeval razvoj mestnega trga in rudnikov.
Vendar so to blaginjo prekinile težave, s katerimi se je rudarstvo soočalo od leta 1590. Trgovina med Sevillo in Ameriko se je zmanjšala, upadanje prebivalstva pa je povzročilo, da je potrošnja mest upadla, delovna sila pa se je zmanjšala na najmanjši možni izraz.
V sedemnajstem stoletju je bil čas gospodarske depresije takrat, ko so bile opredeljene kolonialne strukture, utrjena shema prevlade in vzpostavljeni mehanizmi odvisnega gospodarstva. Uporaba monopola in centralizirane komercialne sheme je ovirala regionalni gospodarski razvoj, zaradi česar so bogata območja, kot je dolina Oaxaca, usmerila svoje gospodarstvo v samooskrbo, kljub pomembnosti proizvodnje in trgovine s kakavom, indigom in kohinealom. .
Že v drugi polovici sedemnajstega stoletja se je gospodarstvo Nove Španije začelo izboljševati: rudarska proizvodnja se je vrnila, trgovina z Srednjo Ameriko in Perujem je bila ponovno dovoljena in avtohtono prebivalstvo se je začelo okrevati. V tem času so se Španci, ki so živeli v Mixteci in v dolini Oaxaca, v velikem obsegu posvetili reji govedi in haciende so pridelavo pšenice in koruze uspešno kombinirale z rejo govedi. Kolonialno gospodarstvo je bilo prestrukturirano med letoma 1660 in 1692, kar je postavilo temelje za razsvetljensko stoletje.
Nova Španija raste in napreduje v dobi razsvetljenstva. Ozemlje se podvoji, prebivalstvo potroji, vrednost gospodarske proizvodnje pa šestkrat. Najboljši primer tega napredka je rudarstvo, osrednja gospodarska os, ki se je, čeprav je še vedno zasužnjila, z dela iz leta 3.370.000 pesos v letu 1670 na 27.000.000 leta 1804.
Razkošje Nove Španije se kaže v intenzivni gradbeni dejavnosti in prelivanju v veličastnosti baroka, takrat so v Antequeri med drugim zgradili kapelo rožnega venca cerkve Santo Domingo, cerkev sv. Soledad, San Agustín in Consolación.
18. stoletje je bilo stoletje modernizacije političnih in gospodarskih reform, ki so jih izvedli burbonski kralji.
Do leta 1800 je Mehika postala država izrednega bogastva, a tudi skrajne revščine, večina prebivalstva je bila vezana na haciende in komune, z njimi so trpinčili, zasužnjevali v rudnikih in mlinih, brez svobode, brez denarja in brez kakršne koli možnosti za izboljšanje.
Polotočni Španci so monopolizirali politično in gospodarsko moč; Takšni pogoji družbene, ekonomske in politične neenakosti so nakopičili napetosti in nezadovoljstvo. Po drugi strani pa vpliv dogodkov, kot so francoska revolucija, neodvisnost ZDA in angleška industrijska revolucija, pretresa ameriško vest in ideja o neodvisnosti Nove Španije se začne oblikovati v Kreolih.
