Arheološki ostanki Ixtépeteja, slovesnega središča blizu mesta Guadalajara v občini Zapopan in nedavne najdbe več kot dvajsetih grobnic v dolini Atemajac nam omogočajo sklepati, da je bilo v klasičnem obdobju pomembnih poklicev (200 BC-650 AD)
Kmalu pred osvajanjem so dolino večinoma naseljevale skupine Cocas in Tecuexes, zbrane v majhnih vasicah, odvisnih od gospostva Tonallan, ki jih je leta 1530 brez večjega odpora predložil Nuño Beltrán de Guzmán.
Konec naslednjega leta se je Guzmán lotil osvajanja proti severu in Juan de Oñate zaupal prečkanje grape reke Santiago in kolikor je bilo mogoče, vendar previdno, našel špansko prebivalstvo, ne da bi se izpostavil. Tako je bila 5. januarja 1532 blizu Nochistlana, v današnji Zacatecasi, ustanovljena Guadalajara.
Pogoji, ki so bili neugodni za naseljence, so povzročili prenos tega mesta v Tonalá, vendar je bilo tam bivanje kratkotrajno in kmalu po tem, ko so se Hispanci naselili blizu Tlacotana, kjer so ostali do leta 1541. Upor kakskov, bolj znan kot vojna Mixtón, ki Špansko vladavino je postavil v resno nevarnost, prišel je na obrobje Guadalajare. Z uporom, ki ga je z ognjem in krvjo zatrla močna vojska, ki jo je vodil podkralj Antonio de Mendoza, je mesto doseglo mir, vendar je ostalo brez avtohtonega dela, zato so se v iskanju tega odločili, da bodo preselili prebivalstvo in našli ustrezne Valle de Atemajac, kjer je bil zadnji in dokončni temelj postavljen 14. februarja 1542. Kasneje se je potrdila novica, da ji je kralj skoraj tri leta prej podelil mesto in privilegije.
Leta 1546 je papež Pavel III. Ustvaril škofijo Nueva Galicia in leta 1548 je bila ustanovljena istoimenska Audiencia; Sedež obeh jurisdikcij je bil sprva v Composteli, Tepic, dokler leta 1560 ni bila naročena njegova sprememba v Guadalajaro, s čimer je postala sodni vodja velikega ozemlja, imenovanega Audiencia iz Guadalajare, glavnega mesta Kraljevine Nueva Galicija in sedeža škofije. Ker je bilo vsako špansko mesto narisano kot šahovnica s trga San Fernando in tudi kot je bilo v navadi, avtohtone soseske Mexicaltzingo, Analco in Mezquitán niso bile vključene v načrt. Proces evangelizacije so začeli frančiškani, sledili so jim avguštinci in jezuiti.
Postopoma je Guadalajara s težavami in zastoji, pa tudi z uspehi rasla in se uveljavila kot ekonomsko središče in središče moči, tako da je sredi 18. stoletja veliko število premožnih ljudi iz Guadalajare želelo, da Nueva Galicija z Nuevo Vizcajo integrira popolnoma tujo podkraljevino. v Novo Španijo cilj, ki ni bil dosežen, ker so bile pred vrati politično-upravne reforme leta 1786, ki so spremenile teritorialno strukturo in razdelile celotno namestništvo na 12 občin, med katerimi je bila tudi Guadalajara.
V času kolonije, zlasti v 18. stoletju, je gospodarski razcvet pustil arhitekturno, kulturno in umetniško zapuščino, katere pričevanja še vedno ostajajo po vsem mestu.
Zasloni za neodvisnost, ki so potekali po celotnem novem španskem ozemlju, so prodrli v Jalisco, tako da je ob izbruhu neodvisne vojne v različnih delih občine prišlo do vstaj.
26. novembra 1810 je don Miguel Hidalgo, ki je poveljeval številni vojski, vstopil v Guadalajaro in ga sprejel José Antonio Torres, ki je kmalu zatem zavzel mesto. Tu je Hidalgo izdal odlok o ukinitvi suženjstva, odtisnil papir in alkabale ter sponzoriral tiskanje uporniškega časopisa El Despertador Americano.
17. januarja 1811 so bili uporniki na mostu Calderón poraženi in rojalistične čete Calleje so obnovile Guadalajaro, prevzevši poveljstvo Joséja de la Cruza, ki je s škofom Cabañasom izničil kakršen koli izbruh upora.
Razglašena neodvisnost leta 1821 je bila postavljena svobodna in suverena država Jalisco, Guadalajara pa je ostala kot glavno mesto države in sedež oblasti.
Nestabilnost, ki je skoraj v celotnem devetnajstem stoletju prevladovala v državi, ki so jo zaostrovali tuji napadi, je oteževala, vendar državi in zlasti njeni prestolnici ni nadaljevala razvoja v različnih redih. Otipljivi primeri so: v drugi četrtini stoletja ustanovitev Inštituta za državne znanosti; gradnja šole za umetnost in obrt, botaničnega vrta, kaznilnice in betlehemskega panteona ter odprtje prvih tovarn.
Na začetku osemdesetih so se pojavili urbani tramvaji za vleko živali, električna luč je bila nameščena leta 1884, leta 1888 je prispela prva železnica v Mehiki in Manzanillo leta 1909. V devetdesetih letih je don Mariano Bárcena ustanovil Astronomski observatorij in industrijski muzej.
Med revolucijo se je v Guadalajari zgodilo nekaj uporov proti diktaturi Díaz, na primer stavka delavcev in študentski protesti, Madero pa je bil leta 1909 in 1910 sprejet celo z velikimi izrazi sočutja. Vendar pa ni bilo vojaških dogodkov po izidu. Po drugi strani pa je glavno mesto Guadalajare doživelo nekakšno stagnacijo, ki se je končala leta 1930, ko je bil dogovorjen mir, ki ga je prekinila vojna Cristeros, kar je začelo željo po modernizaciji, ki se še ni končala.
Glej tudi Kolonialna mesta: Guadalajara, Jalisco
