Mexico City, glavno populacijsko središče države, je bilo mesto, kjer so se skozi zgodovino koncentrirale civilne in verske oblasti.
V predšpanskih časih so ga naselila plemena Mexica iz mitskega Aztlana, ki so se naselila na kraju, ki je naveden v starodavni prerokbi: skali, kjer bo kaktus in na njem orel, ki požira kačo. Po zgodovinskih podatkih je Mehika našla to mesto in se tam naselila, da bi mu dala ime Tenochtitlan; Nekateri učenjaki so bili nagnjeni k misli, da to ime izhaja iz vzdevka duhovnika, ki jih je vodil: Tenoch, čeprav je dobilo tudi pomen "božanski tunal, kjer je Mexltli".
Bilo je leto 1325, ko se je otoček začel naseljevati, začela se je gradnja majhnega obrednega središča, ki so mu s časom dodali palače, upravne zgradbe in ceste, ki so ga povezale s celino z mesti Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa in Coyoacán. Nenavadna rast predšpanskega mesta je imela izjemno urbano strukturo s kompleksnimi sistemi chinampas, zgrajenimi na jezerskem dnu doline, zgoraj omenjenimi cestami in kanali za plovbo, ki so združevali odseke vode in zemlje, pa tudi mostovi in zapornice za urejanje voda. Poleg tega so gospodarski in družbeni napredek, ki so ga razvijali v skoraj 200 letih, z veliko močjo čutili na skoraj vseh takratnih kulturnih področjih. Ta pospešeni razvoj avtohtonega mesta je bil tako izjemen, da so bili ob prihodu španskih napadalcev leta 1519 presenečeni nad grandioznim urbanim in socialnim konceptom, ki so jim ga predstavili.
Po več vojaških obleganjih, ki so se končale ob padcu čudovitega avtohtonega mesta, so se Španci sprva naselili v Coyoacanu, kjer je kapitan Hernán Cortés svoje podrejene nagradil s plenom, pridobljenim v Tenochtitlanu, hkrati s projektom ustanovitve glavno mesto kraljevine Nova Španija, imenovanje oblasti in ustanovitev prvega mestnega sveta. Najprej so ga mislili ustanoviti v mestih Coyoacán, Tacuba in Texcoco, čeprav se je Cortés odločil, da naj bi bilo mesto, kjer je bil Tenochtitlan glavna in najpomembnejša koncentracija avtohtone moči, sedež vlade Nove Španije.
V začetku leta 1522 se je začela postavitev novega španskega mesta, podjetja, ki je bilo odgovorno za graditelja Alonsa Garcío Bravo, ki ga je lociral v starem Tenochtitlanu, obnavljal ceste in določal površine za bivanje in uporabo Špancev v mrežaste oblike, njen obod pa je rezerviran za avtohtono prebivalstvo. To je imelo približno mejo ulice Santísima na vzhodu, ulice San Jerónimo ali San Miguel na jugu, ulice Santa Isabel na zahodu in območje Santo Dominga na severu, ki je ohranila kvadrante Avtohtono mesto, ki so mu bila dodeljena krščanska imena San Juan, Santa María, San Sebastián in San Pablo. Po tem se je začela gradnja stavb, začenši z "ladjedelnicami", trdnjavo, ki je Špancem omogočala, da so se zaščitili pred morebitnimi avtohtonimi vstajami. Ta trdnjava je bila verjetno zgrajena med letoma 1522 in 1524, na mestu, kjer bo kasneje zgrajena bolnišnica San Lázaro. Novo prebivalstvo je še nekaj časa ohranilo ime Tenochtitlan, čeprav ga je izkrivljalo ime Temixtitan. Stavbe, ki so jo dopolnjevale ob zori Kolonije, so bile še ena ladjedelnica, omejena z ulicami Tacuba, San José el Real, Empedradillo in Plateros, hišami v mestni hiši, mesnico, zaporom, trgovinami in plazo. kjer so bili postavljeni vislice in stebra. Zahvaljujoč hitremu razvoju naselja je leta 1548 prejel svoj grb in naziv "zelo plemenito, ugledno in zvesto mesto".
Do konca 16. stoletja je imela začetna prestolnica Nove Španije približno 35 pomembnih stavb, od katerih jih je bilo zaradi sprememb in rekonstrukcij, ki so jih utrpeli, ohranjenih zelo malo. Tako je na primer leta 1524 tempelj in samostan v San Franciscu, eden najstarejših; samostan je bil razdeljen v poznejših časih, tempelj pa je bil spremenjen v 18. stoletju in dodan Churrigueresque fasada Obstaja tudi šola San Idelfonso, ki jo je ustanovil leta 1588 in jo je v prvi polovici 18. stoletja zgradil oče Cristóbal de Escobar y Llamas s slovesnimi fasadami začetnega churrigueresque sloga. Druga izmed teh stavb je bil tempelj in samostan Santo Domingo, prvi dominikanski red v državi; znano je, da je bil tempelj posvečen leta 1590, prvotni samostan pa je nadomestil drugi, zgrajen leta 1736 v baročnem slogu, čeprav samostan ne obstaja več. Na vzhodni strani templja je bila zgrajena palača inkvizicije, delo iz leta 1736, ki je nadomestilo dvor, ki je že bil tam; kompleks je zgradil arhitekt Pedro de Arrieta v treznem baročnem slogu. Trenutno je v njej Muzej mehiške medicine.
Kraljevska in papeška univerza v Mehiki, najstarejša v Ameriki, danes izginila, je bila ustanovljena leta 1551, njeno zgradbo pa je zgradil kapitan Melchor Dávila. K njej je priložena nadškofova palača, ki je bila odprta leta 1554 in obnovljena leta 1747. Tu sta tudi bolnišnica in cerkev Jezusa, ustanovljena leta 1524, in ena redkih stavb, ki delno ohranja prvotno stanje. Mesto, kjer se nahajajo, so zgodovinarji izpostavili kot kraj, kjer sta se Hernán Cortés in Moctezuma II srečala, ko je prvi prispel v mesto. V notranjosti bolnišnice so bila dolga leta ostanki Hernana Cortésa.
Druga vrsta bolnišnic in templjev je bila bolnišnica San Juan de Dios, ki je bila ustanovljena leta 1582 in spremenjena v 17. stoletju z odprtimi vrati templja v baročnem slogu. Metropolitanska katedrala je daleč ena najbolj zgodovinskih stavb v mestu. Njegova gradnja se je začela leta 1573 po projektu arhitekta Claudio de Arciniega, skoraj 300 let kasneje pa so jo zaključili s posredovanjem mož, kot so José Damián Ortiz de Castro in Manuel Tolsá. Veliki ansambel je v svojo močno strukturo vključil raznolike sloge, ki so segali od baroka do neoklasike, skozi herrerian.
Žal so večkratne poplave, ki so takrat pustošile po mestu, prispevale k uničenju velikega dela stavb iz 16. in začetka 17. stoletja; Vendar bi stari Tenochtitlan z novimi napori v naslednjih letih ustvaril veličastne zgradbe.
