Prisotnost Špancev se je konec 16. stoletja na mestu, kjer danes stoji mesto San Luis Potosí, odzvala na vojaške razloge, glede na vojskovalnost, ki so jo pokazali domorodni prebivalci Guachichil.
Španci so jih pokorili in nato znova združili v mestu San Luis, da bi jih bolje nadzorovali, s seboj pa so pripeljali tudi garnizon Tlaxcalanov, ki so se naselili v Mexquiticu. Z odkritjem rudnikov San Pedro leta 1592 in posledičnim razvojem rudarstva so se rudarji pogajali z Juanom de Oñatejem in domačini, da se naselijo na mehiški planoti San Luis, kasneje San Luis Minas del Potosí, kjer so namestili profitne kmetije in njihove domove. Novo mesto, ki bi bilo kot takšno prepoznano sredi sedemnajstega stoletja, je dobilo skupni oris španskih naselij v Ameriki: mrežo šahovnice z glavnim trgom v središču, ob strani pa katedralo in kraljeve hiše. Toda zaradi gradnje velikih cerkva in samostanov ter prisotnosti rudarskih posesti in nekaterih vodnih tokov je bilo zaradi širitve mesta treba žrtvovati geometrijsko pravilnost njegovih ulic, tako da so bile zunaj osrednjega sektorja. Niso ravne ali enake širine, kar daje San Luisu Potosíju zelo izviren videz.
Za razliko od drugih mest rudarskega izvora, kot sta Guanajuato ali Zacatecas, nepravilnost v San Luisu vendarle ne dosega labirintnega značaja. Kot v drugih kolonialnih mestih v Mehiki je razcvet rudarstva in trgovine v poznih 17. in zgodnjih 18. stoletjih privedel do rekonstrukcije glavnih verskih zgradb, kot sta tempelj in samostan v San Franciscu (v katerem je trenutno Museo Regional Potosino ), ki so ji bili dodani kapela Aranzazú in tempelj tretjega reda ter stara župnija in sedanja katedrala, ki je v 19. stoletju še naprej prejemala nova okrasna dela, ter svetišče Guadalupe iz zadnje polovice 18. stoletje, delo gradbenika Felipeja Cleereja. Tudi iz časa in istega avtorja je stara stavba Cajas Reales, pred trgom.
Od konca stoletja in od slavnega Miguela Constanza (avtorja stavbe La Ciudadela v Mexico Cityju) so nove kraljeve hiše, trenutno vladna palača. Dober primer civilne arhitekture je hiša praporščaka Manuela de la Gándare. Eden od kolonialnih templjev, El Carmen, iz sredine 18. stoletja, prikazuje zanimivo pročelje, okrašeno s Salomonovimi stebri (v spirali), obdano s kamnitimi venci. Njegovi zlati oltarji (razen glavnega) so eden redkih, ki so v tem mestu preživeli do spremembe mode, ki jih je na koncu Kolonije zamenjala z neoklasičnimi.
Stare hiše San Luisa ponujajo odlične primere kamnitih del na svojih fasadah in terasah. Zaradi progresivne sekularizacije življenja v Mehiki ob koncu kolonialnega obdobja in začetku neodvisne dobe je civilna arhitektura postajala vedno pomembnejša tudi v tem mestu. Slavni arhitekt Francisco E. Tresguerras je v prvih desetletjih 19. stoletja v okviru prevladujočega neoklasičnega sloga tistih let zasnoval projekt gledališča Calderón. V istem obdobju je bil postavljen stolpec trga in zgrajen vodovod Cañada del Lobo s čudovito Caja de Agua, delo Juana Sanabrije, ki identificira San Luis Potosí. V času Porfiriato je bil zgrajen Teatro de La Paz, klasičnega značaja in enako simboličen za mesto, delo Joséja Noriege.
